Gabapentyna jest standardowym lekiem przepisywanym na ból nerwowy po operacjach, w przebiegu cukrzycy lub po urazach. To preparat, któremu lekarze ufają i po który często sięgają, a mimo to od jednej trzeciej do połowy wszystkich pacjentów nie odczuwa po nim znaczącej ulgi. Nowe badanie przeprowadzone w Wielkiej Brytanii wykazało coś, co brzmi niemal jak pomyłka w protokole – pojedyncza dawka psylocybiny, związku psychodelicznego pochodzącego z niektórych grzybów, zmieniła sposób działania tego leku kilka tygodni później. Sama gabapentyna nie uległa zmianie, zmieniło się natomiast coś w mózgu.
Pracami kierowała dr Maria Maiarú z University of Reading, a objęto nimi myszy z uszkodzeniem nerwów w jednej tylnej łapie. Po urazie u zwierząt rozwinął się rodzaj nadwrażliwości, który odzwierciedla ludzki ból neuropatyczny – lekkie dotknięcie łapy wywoływało odruch cofnięcia, a schłodzona podłoga stawała się nie do zniesienia.
Jak psychodelik przebudowuje sieci bólowe?
Naukowcy podali każdej myszy pojedynczy zastrzyk psylocybiny, czyli związku odpowiadającego za psychodeliczne działanie „magicznych grzybów”. W ciągu dwóch godzin leczone zwierzęta reagowały na ucisk uszkodzonej łapy znacznie spokojniej niż grupa kontrolna. Co istotne, nie była to krótkotrwała ulga.
U samców efekt utrzymywał się przez około cztery tygodnie po podaniu jednej dawki. Zespół Maiarú twierdzi, że wyjaśnienie tkwi w sposobie komunikacji obszarów mózgu przetwarzających ból. Lek wydaje się przebudowywać połączenia w tych regionach, a zmienione wzorce trwają długo po tym, jak sam związek zniknął z organizmu.
Wcześniejsze badania obrazowe u ludzi wykazały podobne, długotrwałe zmiany w łączności po terapii psylocybiną w leczeniu depresji. Odkrycie dotyczące bólu rozszerza tę obserwację na zupełnie inny obszar kliniczny, co czyni wynik tym bardziej intrygującym dla badaczy.
CYNICZNYM OKIEM: Substancja od dekad spychana do szuflady z napisem „narkotyk” okazuje się majstrować przy okablowaniu mózgu lepiej niż leki z aptecznej półki. Czasem grzyb wie więcej niż recepta.
Najbardziej uderzające nie było jednak to, co psylocybina zdziałała samodzielnie. Liczyło się to, co wydarzyło się, gdy gabapentynę podano myszom, które otrzymały psylocybinę prawie miesiąc wcześniej. W tamtym momencie bezpośredni efekt przeciwbólowy psychodeliku już minął, a zwierzęta znów stały się wrażliwe na dotyk.
Pojedynczy zastrzyk gabapentyny przyniósł wówczas wyraźną ulgę, utrzymującą się od dwóch godzin do około czterech dni. U myszy, które wcześniej dostały jedynie sól fizjologiczną, ta sama dawka wywołała słabszą reakcję, szybko zanikającą. Lek nie uległ zmianie – zmienił się mózg, który go przyjmował.
Dlaczego kolejność i płeć mają znaczenie?
Aby prześledzić mechanizm, zespół wstępnie potraktował myszy wolinanseryną, związkiem blokującym określony receptor serotoninowy odpowiedzialny za efekty zmieniające percepcję. Zablokowanie receptora przed podaniem psylocybiny znacząco zmniejszyło późniejszą ulgę w bólu. Charakterystyczne szybkie potrząsanie głową, które u myszy sygnalizuje aktywność psychodeliczną, zanikło.
Wraz z nim zniknęła znaczna część efektu ochronnego, choć nie cała. Ten częściowy wynik wskazuje na udział innych szlaków, prawdopodobnie związanych z czynnikiem wzrostu, który związek zdaje się uwalniać w obszarach mózgu związanych z bólem. Mechanizm okazuje się więc bardziej złożony niż jeden receptor.
Co ciekawe, psylocybina zadziałała wyłącznie na ból, który już istniał. Gdy zespół podał lek 30 dni przed uszkodzeniem nerwu, nie przyniósł on żadnego efektu, a u myszy rozwinęła się wrażliwość tak samo szybko jak u zwierząt nieleczonych. Związek wydaje się potrzebować utrwalonej, dysfunkcyjnej sieci bólowej, by móc na nią oddziałać.
Ta kolejność ma praktyczne implikacje. Kieruje przyszłe prace kliniczne w stronę osób, które już żyją z bólem przewlekłym, a nie w stronę zastosowań profilaktycznych, i pozwala lepiej przewidywać, którzy pacjenci mogą odnieść korzyści. Podanie leku w zdrowym układzie nerwowym nie tworzy bowiem odporności na późniejsze uszkodzenia.
Różnice między płciami mogły skomplikować obraz, ale tak się nie stało. Zarówno samce, jak i samice myszy odczuły ulgę po pojedynczej dawce, co nie jest rutyną w tej dziedzinie badań. Różniła je jedynie długość działania – u samic ulga była wyraźna przez około tydzień, u samców utrzymywała się do czterech tygodni.
Ta różnica może wpłynąć na sposób projektowania harmonogramów dawkowania w ewentualnych badaniach z udziałem ludzi. Większość podstawowych prac w tej dziedzinie przeprowadzono wyłącznie na samcach, a takie braki powodowały później problemy z przełożeniem wyników na praktykę kliniczną. Wynik obejmujący obie płcie jest na tyle rzadki we wczesnych badaniach nad bólem, że zasługuje na uwagę.
CYNICZNYM OKIEM: Dekady badań ignorowały samice, a potem dziwiono się, że leki działają inaczej u kobiet. Tym razem nauka łaskawie zauważyła, że istnieją dwie płcie.
Po raz pierwszy wykazano, że pojedyncza dawka psychodeliku wydłuża i wzmacnia działanie konwencjonalnego leku przeciwbólowego na tygodnie po tym, jak sam psychodelik opuścił organizm. Lekarze mogą pewnego dnia łączyć jedną, nadzorowaną sesję z psylocybiną ze standardową terapią gabapentyną, co stanowiłoby realną opcję dla pacjentów, którym obecne recepty przynoszą niewielką ulgę. Zespół Maiarú wskazał już morfinę, amitryptylinę i duloksetynę jako kolejne leki do przetestowania, a każdy z nich służy innemu profilowi pacjenta. Przeskok z myszy na ludzi jest oczywistym następnym krokiem, lecz architektura tego odkrycia, czyli krótka interwencja rekonfigurująca reakcję sieci na lek podany tygodnie później, nie ma wyraźnego precedensu w farmakologii bólu. Badanie opublikowano w czasopiśmie „Communications Biology”.
